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減少畜牧業抗生素的使用:丹麥的經驗

作者:Sharon Levy(自由撰稿科學記者,她同時為自然資源保護委員會雜志OnEarth 撰寫文章)

譯自《環境與健康展望》 122(6):A160-A165 (2014)

翻譯:王仁禮

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早在抗生素時代到來之初,產生耐藥細菌的風險便已顯現。“當任何人都可以在商店買到青霉素的時候也許就是麻煩到來之時,”亞歷山大·弗萊明在接受其所發現藥物的諾貝爾獎時就警告說。“危險是有些無知者會自作主張低劑量地用藥,這一劑量未能殺死細菌,反倒使它們產生耐藥性。”

時間到了弗萊明去世的20世紀50年代,農民們發現給他們的牲畜喂以低劑量的抗生素,可以使動物體重增加得更快。沒有人確切知道這是為什么,但人們相信今天畜牧業使用抗生素的量遠超過其用在人類醫學中的量。

這些藥物的廣泛濫用證實了弗萊明的預言。世界衛生組織已將抗菌素耐藥性稱之為對公眾健康的最顯著全球性威脅之一。據保守估計,單在美國每年抗生素耐藥菌造成至少200萬例感染和23000人死亡。

然而,有一個國家,丹麥,卻是扭轉這種趨勢的引領者。在過去20年里,該國發起了畜牧業抗生素應用的改革,這一舉措確實降低了耐藥菌的患病率。

歐洲敲響警鐘

在農業中引進常規抗生素為耐藥微生物進化的全球大規模實驗搭建了舞臺。“牲畜長期、低劑量地攝入抗生素為耐藥菌株的傳播提供了理想的選擇性壓力,”塔夫茨大學(Tufts University)的醫生及微生物學家Stuart Levy 寫道,他曾于1974 年在一個小農場對這一現象進行過追蹤實驗。

Levy的研究組發現,在引進摻用土霉素的飼料后耐藥菌很快就成為雞腸道的優勢菌群。半年內,居住在該農場的人也攜帶有四環素耐藥大腸桿菌,占到他們腸道微生物的80%以上。雞與農民攜帶的細菌含有不僅對原用藥而且對多種抗生素產生耐藥性狀的質粒。研究人員還觀察到在雞飼料中去除抗生素半年后,大部分農民不再攜帶四環素耐藥菌。

Levy的研究發表后不久,歐洲即禁止了四環素類作為生長促進劑使用。但1994年丹麥一個剛畢業的獸醫Frank Aarestrup了解到,丹麥四環素類抗菌素預防性應用的上升,伴隨著牲畜攜帶耐藥菌的上升。Aarestrup 對這一趨勢甚為擔憂,更令他震驚的是,他發現是丹麥獸醫追求利潤的動機推動了這一趨勢,許多人向農民出售抗生素賺的錢占其總收入的三分之一。

當他進一步研究時,他發現仍作為處方用于促進豬和家禽生長的其它抗生素用量也遠遠超過這些藥物的治療性應用。約90%的抗生素是為了促進生長而以低劑量給家禽服用。

現為丹麥技術大學(Technical University of Denmark, DTU)教授的Aarestrup及其同事展開了對健康雞和豬的糞便中耐藥菌的研究。他們發現抗生素阿伏霉素的使用與耐藥菌的廣泛出現有著明顯關系。阿伏霉素是一種化學結構類似萬古霉素的糖肽,而萬古霉素是治療危及生命感染的人類患者的最后治療手段。1995年Aarestrup報告說,從傳統農場(阿伏霉素用作生長促進劑)采樣的小雞中80%攜帶萬古霉素耐藥菌。而從未使用生長促進劑的有機農場采樣的小雞,則不攜帶萬古霉素耐藥菌。

早在20世紀60年代,歐洲國家就已禁止使用任何人類醫學中的重要抗生素作為促生長劑。然而,該禁令僅涉及特定藥物,如萬古霉素,而不包括阿伏霉素這樣的化學類似物。歐洲于20世紀70年代批準阿伏霉素作為生長促進劑,并廣泛應用于畜牧業。與此同時,在美國,從未批準阿伏霉素用于農業,但醫院普遍使用萬古霉素,致使萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)上升。住院的病人由于其他健康問題已經比較虛弱,VRE能引起其嚴重的感染。在美國,每年有2萬名醫院病人感染VRE,其中1300人死亡。

在20世紀90年代,與美國人群相比,VRE在歐洲普通人群中更常見得多。家畜VRE菌株似乎已進入歐洲的普通社區,而在美國這些菌株依然局限于醫院。1997年對荷蘭長期素食者與肉食者的研究發現,沒有一名素食者攜帶VRE,而肉食者的20%攜帶VRE。當年,歐盟全面禁用阿伏霉素。

丹麥的成功

在丹麥,20世紀90年代和2000 年代中,維護抗生素人類應用的運動徹底改變了畜禽管理。1995年該國嚴格限制獸醫從出售抗生素中獲利,并于同年成為歐洲第一個禁止阿伏霉素所有應用的國家。到1999年,豬的抗生素的所有非治療性應用均被依法取締,一個全球主要的豬肉出口國發生了巨大變化。

在大多數情況下,正如Levy幾十年前的工作所提示的那樣,停止抗生素在牲畜的非治療性應用會使動物和肉類中的耐藥菌在1~2年內顯著減少。在其他情況下,根據所涉藥物及其他因素,耐藥性可能消失得慢些。“我們在家禽和生豬生產上已經看到了這一點,”DTU的高級研究員Yvonne Agers?說。“動物或人腸道的菌群處于一種競爭性非常強的環境。如果你沒有使用那些為耐藥性提供選擇壓力的抗生素的話,從長遠來看你會擺脫耐藥性。”

來自丹麥的數據顯示,自1995年禁用阿伏霉素以來,豬的VRE發生率明顯下降。荷蘭的一項研究發現,在禁用阿伏霉素的2年內,無論是家畜還是健康人群糞便菌群中VRE的發生率與數量均顯著下降。根據記錄,耐藥菌顯著下降是在2009年丹麥養豬戶自愿停止使用頭孢菌素的2年之后。

丹麥抗生素政策轉變最引人注目的一個方面是,據報告其對國家養豬業的負面影響不大。從1992年到2008年,丹麥飼養的每公斤豬使用的抗生素下降了50%以上。但總體生產力提高了。斷奶仔豬的生產從1992年的1840萬頭增加到了2008年的2710萬頭。豬的死亡率從1994年開始增加, 但在2004年以后大幅下降,到2008年時與1992年的水平相仿。

據丹麥農業和食品委員會一名獸醫Niels Kjeldsen說,自禁令以來,每頭豬從出生到屠宰的養豬成本上升約1歐元。

“我們的生產更有效率了,但疾病減少了,”丹麥技術大學國家食品研究所主任J?rgen Schlundt如是說。許多丹麥農民現在讓仔豬與其母親待在一起的時期延長了,使它們能夠自然地建立自己的免疫系統。幼年與其母親過早分離的仔豬更容易受感染。

Schlundt強調指出,密切監測抗生素的銷售和使用是丹麥系統的一個基本組成部分。“我們在限制抗生素的應用之前,就開始進行監測,所以我們有基線數據,”他說。“我們跟蹤動物與人使用的抗生素量、監測病原體與指示微生物的耐藥性。”這些信息使政府能夠出面與少數繼續過度使用抗生素的農民進行交涉,也使農業社區相信該禁令作為公共衛生戰略是有效的。丹麥以及歐洲其他地方的證據如此具有說服力,以致整個歐盟2006年禁止使用生長促進劑。

丹麥系統通過農業、獸醫、人類健康研究人員與政府之間的合作取得了成功。丹麥的農耕文化使這種轉變更加容易,那里的農民組織是從一個系統發展起來的,該系統中農民消費合作社擁有牛奶場與屠宰場。Schlundt說,這似乎使農民加強了糧食生產行為影響的責任感。

“當我與來自美國的人談論此事時,”他調侃道,“我必須首先要說丹麥人并非共產主義者。”丹麥的抗生素限制是有科學依據的政策性改變,他說,多來源的數據起著良好的支持作用。Schlundt指出這種思想對美國來說一點不陌生。“在丹麥對這些問題進行流行病學研究的丹麥研究人員全都一定程度上受過[美國疾病預防控制中心]培訓,”他解釋說。“丹麥有關風險評估的所有工作都直接受到美國思維的影響。”

需要國際標準

Chicken with resistant bacteria不幸的是,丹麥在農業抗生素應用上的全面改革并不一定意味著丹麥人不會遭受動物或肉類中抗生素耐藥菌的危害。最近Yvonne Agers?對攜帶有產生廣譜β內酰胺酶(ESBL)酶基因的細菌所進行的跟蹤工作說明了這點,這些酶使細菌同時對青霉素與頭孢菌素具有耐藥性。

頭孢菌素已在世界部分地區廣泛用作雞的生長促進劑,但在丹麥家禽還從未用過。然而, 最近的數據顯示在丹麥銷售的雞肉中產ESBL大腸桿菌細菌的發生率大幅上升。2012年的測試結果顯示,采樣的61%進口雞肉受到產ESBL大腸桿菌污染,而丹麥飼養家禽樣本確定受同種微生物污染的也有36%,盡管這些雞從未接受過頭孢菌素。

Agers?及其同事對幾代禽類的耐藥微生物進行了跟蹤。被污染丹麥雞的祖父母進口自蘇格蘭,在那里小雞在幼年時便受過頭孢菌素處理,耐藥菌從一代傳遞到下一代。一個瑞典團隊最近報道說在該國的雞中也有類似發現。研究結果表明需要通過國際標準來限制抗生素的農業應用。

美國農業的抗生素

2011年美國畜牧生產者購買了2990萬磅的抗生素,其中包括數百萬磅歐盟禁止用于非治療性用途的藥物。目前還不清楚其中有多少是用于促生長和預防疾病,但2001 年憂思科學家聯盟估計,非治療用途占美國畜牧業所使用抗生素的93%。美國每生產一公斤肉類和家禽所使用的抗生素比任何其他發達國家都要多。

美國現狀

與此同時, 在長達35 年多的時間,美國在畜牧業抗生素的應用政策上一直處于一種無所作為的狀況。1977年,美國食品和藥物管理局(FDA)提出禁止四環素類和青霉素作為家畜飼料的添加劑。國會的一個委員會要求該機構提供更多數據, FDA提供了數據。但之后并未采取進一步行動。

環境與健康組織分別于1999 年和2005年請求FDA推行其1977年的提議,并將禁令擴大到其它種類抗生素。在2011年的一場官司后,FDA拒絕了民眾的請求,其理由是有爭議物質的正式退出行動將耗費大量時間與資源,并且動物制藥業已經表示,對于自愿改變抗生素應用的前景表示“普遍響應”。以自然資源保護委員會(Natural Resources Defense Council, NRDC)為首的公共利益集團聯盟提起訴訟,對FDA拒絕他們的請求提出質問,指控該決定并非基于科學和安全方面的考慮。

2012年3月聯邦法官Theodore Katz 指示FDA推行1977年禁止在動物飼料中使用青霉素類和四環素類藥物促生長的提議,除非藥物制造商能夠證明這種使用是安全的。3個月后,法官做出了有利原告的裁決,并下令FDA 推行該禁令。“如果…制藥業打算遵守該自愿計劃,那么不清楚為什么該行業還要辯駁正式的限制通知書, 或要求耗時的聽證會,”Katz法官寫道。

美國FDA 對Katz的判決提出上訴,該案件繼續通過法律系統途徑在運行。2013年12月FDA已完成其自愿準則,要求制藥公司從它們的標簽中去除促進生長的說明并阻止通過水與食物預防性應用(該應用將需要獸醫的處方)的抗生素銷售。“FDA目前正在協同其他機構,包括[美國農業部和美國疾病預防控制中心]探討加強目前數據收集工作的方法,以衡量(自愿準則的)效果”,FDA媒體事務辦公室的Siobhan DeLancey說。

對于許多公共健康倡導者來說, 該措施還做得不夠。“自愿方法不太可能起效,”NRDC的法務專員Avinash Kar說。“有一個巨大漏洞: FDA的準則認可抗生素在疾病預防中的應用,”盡管其敦促說這種應用應是“明智的”。

在歐盟禁止抗生素用于生長促進劑多年后,歐洲許多地區仍存在著同樣的漏洞問題。 Schlundt說,宣稱以預防疾病為目的的低劑量抗生素大規模使用仍在繼續,但以這種方式對整個畜群給藥是種可靠的預防方法缺乏確鑿證據。低劑量抗生素有時可以提高保育飼豬的飼料效率(即體重每增加一公斤動物所消耗的食物量),并且雞的生產率略有提高,但常常不足以抵消藥物的費用。

當禁令實施后荷蘭的抗生素總體應用并未下降,針對這一情況,荷蘭政府于2009年開始對濫用抗生素進行罰款;在隨后的3年間獸醫藥物的消耗下降了50%以上。像丹麥一樣,荷蘭通過對藥品銷售和使用的密切跟蹤促成了改革,Schlundt說。

監督是關鍵

美國沒有任何與丹麥正在運轉的廣泛監控系統相近的機制。“我們關心的是監督的缺失,”皮尤慈善信托基金的人體健康與農產品加工業專家,Gail Hansen如是說。

美國收集的現有唯一公開的數據提供了全國牲畜使用抗生素總量的銷售數據;但丹麥研究人員引用的其系統中必不可少的信息種類,即誰對什么動物使用多少量的抗生素卻未提供。新的FDA的自愿準則也未提及監測問題。“我們已經多次要求該機構回答他們準備如何對此進行監測,但并未得到真正的答復,”Hansen說。

一小群參議員和眾議員一直試圖通過立法來解決這一問題。眾議員Louise Slaughter(民主黨-NY)和參議員Dianne Feinstein(民主黨-CA)長期以來一直支持他們分別稱之為保護醫學治療抗生素法案(H.R. 1150)和防止耐藥性法案(S. 1256)。這些議案未能從委員會進入兩院的議會席,盡管兩個法案仍不斷獲得新的支持者。2012年10月眾議員Henry Waxman(民主黨-CA)推出提交動物抗生素透明度法案(H.R. 820),要求家禽、豬和其它牲畜的大型生產企業向FDA提交其喂養動物的飼料所含抗生素的量與種類的詳細年度報告。該議案尚未取得進展。

“美國的工業化農場系統是隨著抗生素而成長起來的,”Hansen指出。“然而,將抗生素用來預防疾病不是行之有效的辦法。”

長期低劑量給藥,她說,可能是對這些曾改變了20世紀醫學的藥物的最壞應用方式。如果我們不改變我們的生活方式,21世紀我們可能成為醫療奇跡終結的見證者。丹麥的經驗指出了通向未來的新道路,即既擁有健康的畜牧業,又有有效的抗生素為需要的人提供治療。

原文pdf文件下載:

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文章來源:《環境與健康展望》

原文鏈接:http://ehp03.niehs.nih.gov/ehpce/?p=3421

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